Анализ на тромбофилию: кому он нужен и что делать с результатом

Кратко

Анализ на тромбофилию существует в двух очень разных версиях, и их постоянно путают. Одна — панель из десятка генов, которую лаборатории предлагают всем планирующим беременность. Другая — три конкретных теста, названных в российских клинических рекомендациях по привычному выкидышу: мутация Лейдена в V факторе, полиморфизм G20210A протромбина и активность протеина S.

Кому положено: женщине с двумя и более потерями беременности, по назначению врача. Здоровой женщине без потерь и без тромбозов этот анализ не входит ни в один российский документ по подготовке к беременности.

И самое практичное. Даже положительный результат чаще всего не меняет лечения: при выкидыше неясного происхождения без факторов риска тромбозов гепарин не рекомендован — это позиция и российских рекомендаций, и четырёх крупных международных исследований.

Что такое тромбофилия простыми словами

Простыми словами, тромбофилия - это склонность крови сворачиваться легче, чем нужно. Сама по себе она не болит и никак не ощущается: узнают о ней либо по анализу, либо по тромбу, чаще всего венозному - в глубоких венах ног. Тромб обычно случается не от одной тромбофилии, а когда к ней добавляется провокация: операция, долгая неподвижность, беременность, приём эстрогенов.

Собирательное название для состояний с повышенной склонностью крови к образованию тромбов. Делятся они на две принципиально разные группы, и путаница между ними — источник большинства проблем.

Наследственные — особенности генов, с которыми человек рождается. Самые частые: мутация Лейдена в гене V фактора свёртывания (замена G1691A) и полиморфизм G20210A в гене протромбина. Реже — дефициты естественных антикоагулянтов: протеина C, протеина S, антитромбина III.

Приобретённые — прежде всего антифосфолипидный синдром, аутоиммунное состояние, при котором организм вырабатывает антитела против собственных фосфолипидов.

Разница принципиальна: наследственное носительство — это фактор риска венозных тромбозов, а антифосфолипидный синдром — это болезнь с доказанной связью с потерями беременности и с доказанным лечением.

Тромбофилия у женщин и у мужчин

Гены у женщин и мужчин одни и те же, различаются ситуации, в которых носительство проявляется. У женщин к нему добавляются беременность, послеродовой период и эстрогены в таблетках - комбинированные контрацептивы и гормональная терапия. В классическом исследовании 1994 года у молодых женщин, которые принимали контрацептивы и при этом были носительницами мутации Лейдена, риск венозного тромбоза оказался более чем в 30 раз выше, чем у женщин без обоих факторов (Vandenbroucke и соавт., Lancet). Поэтому при тромбозах у себя или у близких родственников носительство учитывают при выборе контрацепции. Вторая женская тема - потери беременности, о них ниже.

У мужчин провокации другие: операции, травмы, долгая неподвижность. Порядок тот же, что у женщин: анализ имеет смысл после тромбоза или при тромбозах у близких родственников, а не «для профилактики».

Носительство — это не болезнь

Слово, вокруг которого строится половина тревоги, — «гетерозигота». В бланке оно выглядит как приговор, хотя означает всего лишь, что один из двух вариантов гена отличается от самого распространённого.

Мутация Лейдена в гетерозиготном виде встречается у нескольких процентов людей — в разобранной ниже когорте её нашли у 4,9%. Это не редкая поломка, а распространённый вариант, слегка повышающий риск венозного тромбоза — и повышающий его в основном тогда, когда добавляется что-то ещё: длительная неподвижность, операция, приём эстрогенов, беременность.

Отсюда и правильная рамка чтения результата. Он не отвечает на вопрос «что со мной не так», он добавляет один фактор к оценке риска, в которой участвуют ваш собственный анамнез тромбозов, семейная история и текущая ситуация. Без этого контекста строчка в бланке не интерпретируется.

Анализ на тромбофилию: как называется и какие анализы её показывают

Выявляют тромбофилию только специальными анализами: обычная коагулограмма наследственную тромбофилию не показывает. Генетический анализ в прайсах лабораторий называется по-разному - «генетическая предрасположенность к тромбофилии», «скрининг наследственной тромбофилии», «тромбофилия базовая» или «расширенная (12 генов)», «8 полиморфизмов в генах системы гемостаза». За похожими названиями стоят разные наборы, поэтому смотреть нужно не на название, а на состав.

Генетический анализ сдают один раз в жизни: гены не меняются, и пересдавать его при смене врача не нужно. Антитела при антифосфолипидном синдроме, наоборот, проверяют повторно - одиночный положительный результат диагнозом не является.

Анализ на тромбофилию при планировании беременности: что говорят рекомендации

Здесь стоит развести два документа, потому что именно на их смешении строится продажа панелей.

«Нормальная беременность» содержит полный перечень обследования на прегравидарном этапе — что сдаёт женщина, планирующая беременность. В списке ВИЧ, гепатиты B и C, сифилис, антитела к краснухе, мазок, группа крови и резус, общий анализ крови, глюкоза, ТТГ с антителами к тиреопероксидазе, общий анализ мочи, цитология шейки матки. Генетических тестов на тромбофилию в этом перечне нет.

«Привычный выкидыш» — другой документ и другая аудитория: женщины с двумя и более клиническими потерями беременности до 22 недель. Вот там на прегравидарном этапе рекомендовано исследование мутации G1691A в гене фактора V, полиморфизма G20210A протромбина и активности протеина S, причём с высшим уровнем убедительности рекомендаций.

Три теста. Не двенадцать генов. И для конкретной клинической ситуации, а не «всем на всякий случай перед беременностью». Разница между этими двумя документами и есть та развилка, на которой построена продажа расширенных панелей.

Почему расширенная панель — это другое

Коммерческие наборы обычно включают восемь-двенадцать позиций: к двум названным выше генам добавляют PAI-1, фибриноген FGB, тромбоцитарные рецепторы ITGA2 и ITGB3, а также фолатный цикл — MTHFR, MTR, MTRR.

По MTHFR позиция сформулирована предельно ясно. Американский колледж медицинской генетики выпустил отдельный документ с выводом, что тестирование полиморфизма MTHFR имеет минимальную клиническую пользу и потому назначаться не должно: метаанализы не подтвердили связь этого полиморфизма с венозным тромбозом (Genet Med, 2013, PMID 23288205). В российских рекомендациях по привычному выкидышу MTHFR тоже не назван.

Остальные позиции расширенных панелей находятся примерно там же: они дают строчку в бланке с пометкой «гетерозигота» и не дают решения, которое изменило бы тактику.

Насколько часто тромбофилия встречается у женщин с выкидышами

Здесь и лежит главный аргумент. Если бы наследственная тромбофилия вызывала потери беременности, у женщин с привычным выкидышем она встречалась бы чаще, чем у остальных.

Это измерили. В ретроспективной когорте 1155 женщин, у каждой из которых было три и более выкидыша в первом триместре, полное обследование дало такую картину: общая частота тромбофилии 9,2% (106 из 1155), наследственной — 8,1% (94 из 1155), фактор V Лейдена — 4,9% (57 из 1155), мутация протромбина — 2,9% (34 из 1155). Приобретённая тромбофилия нашлась лишь у 1% (12 из 1155): стойко положительный волчаночный антикоагулянт у 0,5% и стойко положительные антитела к кардиолипину — тоже у 0,5% (BMJ Open, 2022, PMID 35831047).

Ключевое в этих числах — сравнение. Частота наследственной тромбофилии у женщин с привычным выкидышем оказалась такой же, как в общей популяции. Вывод авторов дословен: обследование и лечение наследственной или приобретённой тромбофилии у женщин с привычным выкидышем они не рекомендуют.

Российские рекомендации трактуют те же данные иначе и оставляют три теста на уровне A. Расхождение между документами существует, и знать о нём полезнее, чем выбирать сторону: разговор с врачом получается предметнее.

Что происходит, если результат положительный

Самый частый практический вопрос — и самый обнадёживающий ответ.

При привычном выкидыше неясного происхождения у женщины без факторов риска тромбоэмболических осложнений российские клинические рекомендации не советуют рутинно назначать препараты группы гепарина для профилактики выкидыша, и у этой рекомендации высший уровень убедительности с первым уровнем достоверности доказательств.

Международные данные, на которых это стоит, стоит перечислить, потому что их четыре и они независимы.

Смысл этой таблицы не в том, что лечиться бесполезно, а в том, что найденная гетерозигота по фактору Лейдена сама по себе не открывает дверь к назначению гепарина. Решение принимается по совокупности: были ли тромбозы, есть ли семейная история, что показало обследование на антифосфолипидный синдром.

Антифосфолипидный синдром: единственное исключение

Это то состояние, ради которого обследование действительно имеет смысл. Здесь связь с потерями беременности доказана, и лечение работает.

Диагностика строится на трёх показателях: волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину. Российские рекомендации содержат критическую оговорку: исследование должно быть выполнено дважды с интервалом в 12 недель. Однократный положительный результат диагнозом не является — антитела могут временно появляться после инфекций и на фоне ряда препаратов.

При подтверждённом синдроме назначают гепарин в профилактической дозе с момента установления маточной беременности и ацетилсалициловую кислоту с 12-й по 36-ю неделю; у обеих рекомендаций высший уровень убедительности.

Обратите внимание на пропорцию из исследования выше: подтверждённый по строгим критериям антифосфолипидный синдром нашёлся примерно у одной женщины из ста с привычным выкидышем. Редко — но именно эта одна получает от обследования реальную пользу.

Кому анализ действительно показан

• Две и более потери беременности — по назначению врача, в объёме, который назван в рекомендациях.
• Венозный тромбоз в анамнезе, особенно случившийся в молодом возрасте, без явной провокации или на фоне беременности либо приёма контрацептивов.
• Тромбозы у близких родственников.
• Планирование ситуаций с высоким риском тромбоза при отягощённой семейной истории — решает врач.

Во всех этих случаях объём определяет врач, и определяет он его до сдачи, а не после: «сдам панель, а потом покажу» обычно заканчивается строчками, которые некому интерпретировать.

Отдельно стоит сказать про здоровую женщину, которая просто планирует беременность и увидела панель в прайсе. Ей этот анализ не нужен: он не входит в перечень Минздрава, а положительный результат в большинстве случаев не изменит ни наблюдения, ни лечения — зато изменит уровень тревоги на всю беременность.

Что делать с уже сданным результатом

Ситуация распространённая: панель сдана, в бланке несколько строк с пометками «гетерозигота», и непонятно, что теперь.

Первое — отделите три названных в рекомендациях теста от остальных строк. Второе — соберите контекст, без которого результат не читается: были ли тромбозы у вас и у близких родственников, сколько было потерь беременности и на каких сроках, есть ли результаты обследования на антифосфолипидный синдром и сдавались ли они дважды с интервалом 12 недель. Третье — идите с этим к врачу, а не к поисковику: тактика определяется совокупностью, а не отдельной строкой.

Хранить такие результаты стоит так, чтобы они не потерялись между клиниками: генетический анализ сдаётся один раз на всю жизнь, и переделывать его при смене врача не нужно. Ясность распознаёт бланки разных лабораторий и держит всю историю анализов в одном месте, вместе с датами и названием лаборатории.

Заключение

Тромбофилия — реальное понятие, вокруг которого выросла коммерческая практика, далеко ушедшая от документов. Российские рекомендации называют три теста и адресуют их женщинам с двумя и более потерями беременности; в перечне обследования при обычном планировании беременности этих тестов нет. MTHFR не рекомендован отдельным документом профессионального сообщества. Положительный результат по наследственной тромбофилии в большинстве случаев не приводит к назначению гепарина, потому что при выкидыше неясного происхождения он не помогает. Реально важен антифосфолипидный синдром, и его подтверждают двумя измерениями с интервалом 12 недель.

Если у вас уже собралась стопка результатов из разных клиник, загрузите их в Ясность — сервис соберёт их в одну историю с датами и лабораториями, чтобы на приёме у врача не пришлось восстанавливать картину по памяти.

Частые вопросы

Нужно ли сдавать тромбофилию при планировании беременности? Здоровой женщине без потерь беременности и без тромбозов в анамнезе — нет. Российские клинические рекомендации «Нормальная беременность» приводят полный перечень обследования на прегравидарном этапе, и генетических тестов на тромбофилию в нём нет вовсе. Тесты на наследственную тромбофилию появляются в другом документе — рекомендациях по привычному выкидышу, то есть для женщин с двумя и более потерями беременности. Формулировка лабораторий про «рекомендовано всем планирующим» ни на один действующий российский документ не опирается.

У меня нашли гетерозиготу по фактору V Лейдена — это опасно? Само по себе носительство не равно болезни и не объясняет уже случившийся выкидыш. В когорте 1155 женщин с тремя и более выкидышами в первом триместре фактор V Лейдена нашли у 4,9%, а общая частота наследственной тромбофилии составила 8,1% — это столько же, сколько в общей популяции. Авторы сделали прямой вывод: обследовать и лечить наследственную тромбофилию у женщин с привычным выкидышем они не рекомендуют. Тактику по вашему результату определяет врач с учётом тромбозов в анамнезе и семейной истории.

Зачем в панели MTHFR и надо ли его сдавать? Не надо. Американский колледж медицинской генетики отдельным документом заключил, что тестирование полиморфизма MTHFR имеет минимальную клиническую пользу и не должно назначаться: метаанализы не подтвердили связь с венозным тромбозом. В российских рекомендациях по привычному выкидышу MTHFR тоже нет — там названы три конкретных теста, и этот в их число не входит. На практике результат по MTHFR обычно ведёт только к назначению дорогих «активных форм» фолатов без доказанной необходимости.

Помогут ли гепарин и аспирин сохранить беременность? При подтверждённом антифосфолипидном синдроме — да, это доказанная схема. При привычном выкидыше неясного происхождения — нет. Четыре независимых источника показали отсутствие пользы: в исследовании ALIFE живорождение составило 54,5% на аспирине с надропарином против 57,0% на плацебо, в SPIN потери 22% против 20%, в TIPPS осложнения 17,1% против 18,9% при росте мелких кровотечений, а кокрейновский обзор 1228 женщин не поддержал применение антикоагулянтов. Российские рекомендации формулируют то же самое с высшим уровнем убедительности.

Чем антифосфолипидный синдром отличается от наследственной тромбофилии? Это приобретённое аутоиммунное состояние, а не врождённая особенность генов, и единственное из них с доказанной связью с потерями беременности и доказанным лечением. Диагноз ставят по трём антителам — волчаночному антикоагулянту, антителам к кардиолипину и к бета-2-гликопротеину, — но обязательно по двум измерениям с интервалом не менее 12 недель. Однократный положительный результат диагнозом не является: антитела могут временно появляться после инфекций.

Тромбофилия - что это простыми словами? Склонность крови сворачиваться легче, чем нужно. Бывает наследственной - мутация Лейдена, мутация протромбина, дефициты протеинов C, S и антитромбина - и приобретённой, прежде всего антифосфолипидный синдром. Сама тромбофилия никак не ощущается: она повышает риск венозного тромбоза, особенно при операции, неподвижности, беременности или приёме эстрогенов.

Как называется анализ на тромбофилию? Генетический анализ в лабораториях называется «генетическая предрасположенность к тромбофилии», «скрининг наследственной тромбофилии» или «тромбофилия базовая / расширенная». Российские рекомендации при двух и более потерях беременности называют три теста: мутация Лейдена (F5 G1691A), мутация протромбина (F2 G20210A) и активность протеина S. Антифосфолипидный синдром ищут отдельно - по волчаночному антикоагулянту и антителам к кардиолипину и бета-2-гликопротеину.

Что такое синдром Лейдена? Так в быту называют мутацию Лейдена - замену G1691A в гене V фактора свёртывания. Из-за неё V фактор хуже выключается естественным антикоагулянтом, активированным протеином C, и риск венозного тромбоза растёт. Это не синдром и не болезнь, а распространённый вариант гена: в гетерозиготном виде его находят у нескольких процентов людей. Что делать с таким результатом, решают по тромбозам у вас и у родных.