АЦЦП: что показывает анализ и чем он точнее ревмофактора

Кратко

АЦЦП — самый специфичный из рутинно доступных маркёров ревматоидного артрита: специфичность 95% против 85% у ревматоидного фактора при почти одинаковой чувствительности.

Положительный АЦЦП редко бывает у человека без ревматоидного артрита. Положительный ревматоидный фактор бывает до 5% здоровых молодых и примерно у каждого пятого после 65 лет — то есть у миллионов людей, у которых с суставами всё в порядке.

Второе преимущество — время. АЦЦП появляется в крови за год-два до первых симптомов и лучше предсказывает эрозивное течение, то есть разрушение суставов.

Что означает само название

АЦЦП расшифровывается как «антитела к циклическому цитруллинированному пептиду». В бланках встречается как anti-CCP, ACPA, CCP, анти-ЦЦП, анти-ССР или АЦБ.

Цитруллинирование — обычный биохимический процесс: фермент превращает аминокислоту аргинин в составе белка в цитруллин. Так происходит при воспалении, гибели клеток, курении, в лёгких и в суставной оболочке.

У большинства людей иммунная система на изменённые таким образом белки не реагирует. У части людей — реагирует и начинает вырабатывать против них антитела. Эта реакция связана с ревматоидным артритом, и отсюда берётся специфичность теста: он ловит конкретный механизм, а не общий аутоиммунный шум.

Ревматоидный фактор устроен иначе. Это антитела к собственным иммуноглобулинам, и организм вырабатывает их при любой длительной стимуляции иммунной системы — при хронической инфекции, при аутоиммунных болезнях, с возрастом.

Цифры: АЦЦП против ревматоидного фактора

Данные из мета-анализа Nishimura 2007 (37 исследований по АЦЦП, 50 по ревматоидному фактору) и Sun 2013 (24 исследования).

Читать таблицу удобнее снизу вверх, от практических комбинаций.

Хотя бы один положителен — самая чувствительная схема: ловит 78% случаев, но специфичность падает до 82%, то есть много ложных тревог.

Оба положительны — самая надёжная: специфичность 96%, отношение правдоподобия 13,8. Такая комбинация вместе с припухшим суставом делает диагноз вероятным.

По отдельности разница между 12,5 и 4,9 велика. Отношение правдоподобия показывает, насколько сильно результат сдвигает оценку врача, и сдвиг у АЦЦП втрое сильнее. Если до анализа ревматолог оценивал вероятность артрита примерно в один шанс из пяти, положительный АЦЦП поднимает её примерно до трёх четвертей, а положительный ревматоидный фактор — чуть больше чем до половины. Поэтому в спорной ситуации ориентируются на АЦЦП.

Появляется раньше симптомов

У ревматоидного фактора это свойство выражено слабее, и оно меняет всю логику применения теста.

Антитела к цитруллинированным белкам обнаруживают в крови задолго до первого припухшего сустава — по разным данным, за год-два, иногда больше. Существует период, когда иммунная реакция уже запущена, а суставы ещё целы.

У этого два следствия. Первое: врач может разглядеть ранний артрит у человека с неопределёнными жалобами, когда картина ещё не сложилась. Российские клинические рекомендации по ревматоидному артриту прямо называют АЦЦП особенно важным для диагностики раннего артрита и артрита, серонегативного по ревматоидному фактору.

Второе: отсюда берётся бессимптомное носительство — положительный АЦЦП у человека без единой жалобы. Это не диагноз, а повышенный риск.

Что делать при положительном результате

Ответ зависит от того, есть ли суставные симптомы.

Есть припухший сустав. Положительный АЦЦП вместе со стойким синовитом — повод попасть к ревматологу быстро, а не через полгода. Разрушение хряща и кости при ревматоидном артрите начинается в первые месяцы, и раннее лечение предотвращает деформации, которые потом необратимы. Если СРБ и СОЭ ещё не сданы, добавьте их к тому же забору: ревматолог на первом приёме всё равно их спросит.

Симптомов нет. Лечить нечего: болезни на данный момент не существует, а профилактической терапии по одному положительному анализу не назначают. Разумно наблюдать и вернуться к вопросу при появлении припухлости или утренней скованности дольше получаса.

Единственное, что имеет смысл делать в этой ситуации помимо наблюдения, — бросить курить. Курение и цитруллинирование связаны напрямую: табачный дым усиливает этот процесс в лёгких, и курение считается одним из сильнейших средовых факторов риска ревматоидного артрита, особенно серопозитивного.

Отрицательный АЦЦП не закрывает вопрос

Обратная сторона высокой специфичности — умеренная чувствительность. АЦЦП ловит примерно две трети случаев.

Примерно 20–30% людей с ревматоидным артритом серонегативны: у них отрицательны оба маркёра. В раннем артрите доля отрицательных по ревматоидному фактору доходит до 30–45%.

Отрицательные анализы успокаивают и врача, и пациента, поэтому при серонегативном варианте диагноз нередко ставят позже. Именно поэтому чистая серология вопрос не закрывает.

Поэтому смотрят на клиническую картину. О воспалительном характере боли говорят утренняя скованность дольше 30–60 минут, симметричность, вовлечение мелких суставов кистей, припухлость и улучшение при движении, а не в покое. При такой картине отрицательный АЦЦП не повод расслабиться.

Где АЦЦП стоит в системе диагностики

Международные критерии Американской коллегии ревматологов и Европейской лиги 2010 года устроены как балльная шкала. Диагноз — при сумме 6 из 10.

Серология даёт максимум 3 балла, причём высокий титр (больше трёх верхних границ нормы) даёт 3, а низкий — 2. Отрицательный результат — 0.

Отсюда главное: до порога одними анализами не добраться. Нужны воспалённые суставы, иначе критерии вообще не применяются — они рассчитаны на человека, у которого уже есть хотя бы один клинически воспалённый сустав без более подходящего объяснения.

Критерии при этом называются классификационными, а не диагностическими: их создавали для отбора пациентов в исследования, и в валидационных когортах площадь под кривой составила 0,66–0,82. Врач опирается на них как на рамку и оставляет за собой право решить иначе.

Титр АЦЦП: имеет ли значение величина

Вопрос возникает у каждого, кто видит в бланке не «положительно», а конкретное число вроде 340 Ед/мл при норме, напечатанной рядом в бланке.

Формально в диагностических критериях значение имеет только градация: низкий титр (выше нормы, но не больше трёх её верхних границ) даёт 2 балла, высокий — 3. Разница в один балл при пороге диагноза в шесть.

За пределами критериев величина титра несёт прогностическую информацию: высокие значения связаны с более агрессивным эрозивным течением. Но переводить это в личный прогноз некорректно — связь статистическая, и человек с титром 340 не обязан болеть тяжелее человека с титром 40.

Следить за динамикой титра как за градусником не нужно. Активность болезни по АЦЦП не оценивают: для этого есть СРБ, СОЭ и клинические индексы. Титр может оставаться высоким на фоне хорошо контролируемого артрита, и это не означает, что лечение не работает.

Кому сдавать и кому не нужно

Есть смысл, если суставы припухают, держится утренняя скованность дольше получаса, жалобы симметричны и затрагивают кисти. А также если ревматоидный фактор уже положителен и надо понять его вес.

Смысла мало, если ничего не болит и вы сдаёте анализ для профилактики. Работает та же арифметика, что и с любым специфичным тестом в популяции без болезни: положительных результатов будет мало, но почти каждый из них окажется носительством, с которым врач ничего делать не станет, а тревога останется с вами.

Отдельно про «ревмопробы»: стандартный коммерческий пакет часто включает АСЛО — антитела к стрептолизину О. Он отвечает на вопрос о перенесённой стрептококковой инфекции и к ревматоидному артриту отношения не имеет. Российские клинические рекомендации включают в диагностику артрита ревматоидный фактор и АЦЦП, но не АСЛО.

Сколько стоит и как обозначается

АЦЦП дороже ревматоидного фактора примерно втрое: Инвитро около 2055 рублей, КДЛ около 2035, Хеликс 1900, Гемотест около 1860, CMD около 1795. По разным лабораториям и городам цена доходит до 2780 рублей, а в отдельных случаях опускается до 1200.

Метод определения — иммуноферментный или иммунохемилюминесцентный анализ, единицы Ед/мл, класс антител IgG. Границы нормы зависят от тест-системы и указываются в бланке, поэтому сравнивать своё число с чужим из другой лаборатории бессмысленно: смотреть надо на отношение к норме, напечатанной рядом.

Комплексные пакеты обходятся дороже: у Гемотеста комплекс «Ревматоидный артрит» с общим анализом крови, СОЭ, АСЛО, СРБ, ревматоидным фактором и АЦЦП стоит 4750 рублей.

Заключение

АЦЦП — тот случай, когда более дорогой анализ точнее. Специфичность 95% против 85%, отношение правдоподобия 12,5 против 4,9, раннее появление и связь с эрозивным течением.

Но и он остаётся одной строкой из четырёх в диагностических критериях. Положительный АЦЦП без припухших суставов — повышенный риск и повод бросить курить, а не диагноз. Отрицательный АЦЦП при стойко припухшем суставе — не повод откладывать визит к ревматологу.

Если сдавать, то вместе с ревматоидным фактором, СРБ и СОЭ: комбинация читается гораздо увереннее, чем любой из них по отдельности.